Benigne hematologie: Heparine Geïnduceerde thrombopenie en thrombose

I
Heparine Geïnduceerde Thrombocytopenie en
Thrombose (HITT)
oktober 2011

Diagnostiek • Klinisch vermoeden:

- thrombopenie of 50% daling van het thrombocytenaantal, eventueel in combinatie met nieuw gediagnosticeerde of uitbreiding van bestaande thrombose, 5 - 10 dagen na 1e gift heparine of LMWH of sneller na rechallenge met heparine/LMWH.

- huidnecrose ter plaatse van de injectieplaats van heparine of LMWH.

- acute systemische reactie na bolus heparine of LMWH .

• Laboratorium diagnostiek

- commerciele enzymimmuunassays hebben een lagere specificiteit dan thrombocytenactivatie testen, de sensitiviteit van beide testen is nagenoeg gelijk.

- bedenk dat slechts een klein deel van de patiënten met een positief testresultaat klinisch HITT ontwikkelt en dat een negatieve test de diagnose HITT niet uitsluit.

• Sluit andere oorzaken voor thrombopenie zo veel mogelijk uit.

• Op basis van het pre-test vermoeden middels het 4T score systeem en de uitslag van de functionele thrombocytenaggregatietest kan de kans op HITT ingeschat worden en daarmee de mate van noodzaak tot staken van de therapie.

• Bij een intermediaire of hoge score: verricht een functionele HITT test door middel van thrombocytenaggregatie.

- Bij een positieve thrombocytenaggregatietest EN

* een hoge klinische verdenking; diagnose HITT gesteld - heparine of LMWH staken

* een intermediaire klinische verdenking; HITT zeer waarschijnlijk - heparine of LMWH staken

- Bij een negatieve thrombocytenaggregatietest EN

* een hoge klinische verdenking; HITT niet uit te sluiten - heparine of LMWH staken

* een intermediaire klinische verdenking; HITT onwaarschijnlijk - overweeg ELISA

-- indien negatief HITT onwaarschijnlijk - overweeg onder nauwlettende controle heparine of LMWH voort te zetten

-- indien positief; HITT niet uit te sluiten - heparine of LMWH staken

Therapie • Alle toedieningsvormen van ongefractioneerde heparine en LMWH direct staken.

• Overweeg vitamine K te geven in het geval dat met vitamine K antagonisten (coumarine derivaten) gestart is, zeker als een orale directe thrombineremmer als alternatief antistollingsmiddel gaat worden gebruikt, daar anders de APTT niet als monitor voor orale directe thrombineremming gebruikt kan worden.

• Bij noodzaak tot direct voortzetten van therapeutische antistolling in verband met thrombose:

1 Argatroban aanvangsdosering 2 microgram/kg/minuut bij een niet-zieke patiënt met een normale orgaanfunctie.

Bij een zieke patiënt, patiënten met een leverfunctiestoornis of na recente chirurgische ingreep aanvangsdosering 0,5 microgram/kg/minuut. Deze aanvangsdosering wordt in het algemeen gebruikt bij patiënten die opgenomen zijn op de IC.

Overweeg een aanvangsdosering van 0,2 microgram/kg/minuut bij Multi Orgaan Falen Syndroom en/of verhoogde bloedingsneiging.

Streef naar 1.5 - 2.5 maal verlenging van de normaalwaarde van de APTT.

2 Fondaparinux 7.5 mg s.c. 1 x per 24 uur. Monitoring kan alleen via anti-factor Xa bepaling, zeker geïndiceerd bij niersufficiëntie. Streef naar anit-factor Xa tussen 1.0 - 2.0, in monster afgenomen 4 uur na toediening.

3 Danaparoid (Org 10172, OrgaranR), oplaaddosering 3 ampullen à 750 AXa-E (totaal 2250 AXa-E) in 100 ml NaCl 0.9% in 10 minuten i.v. bij gewicht > 55 kg en < 90 kg. Indien < 55 kg 1500 AXa-E; indien > 90 kg 3750 AXa-E.

Vervolgens 400U/uur gedurende 4 uur, 300U/uur gedurende de volgende 4 uur, en daarna onderhoudsdosering van 200U/uur, via continu infuus.

Monitoring kan alleen via anti-factor Xa bepaling, zeker geïndiceerd bij niersufficiëntie. Streef naar anti-factor Xa 0.5 - 0.8.

4 Lepirudine 0.1 mg/kg/uur intraveneus zonder bolus. Bij levensbedreigende thrombose oplaaddosering: 0.4 mg/kg.
Streef naar APTT verlenging van 2 maal.

• Bij noodzaak tot thrombose preventie bij bekende HITT:

1 fondaparinux 2.5 mg s.c. 1 maal daags

2 danaparoid 750 U IE s.c. 2 maal daags

• overschakelen op orale vitamine K antagonisten na initiële therapie met een direct werkzaam alternatief:

- Start pas met orale vitamine K antagonisten starten indien thrombocyten genormaliseerd zijn, gezien de kans op coumarine-geïnduceerde huidnecrose door prothrombogene balans bij daling van proteïne C in combinatie met hoge thrombine spiegels. Indien toch een coumarine-geïnduceerde huidnecrose optreedt 10 mg vitamine K geven.

- Indien orale vitamine K antagonist gestart wordt minimaal 5 dagen overlap met de alternatieve vorm van antistolling (directe thrombineremmer, danaparoid of fondaparinux) en deze alternatieve vorm pas staken nadat INR minimaal 2 dagen tussen 2 - 3 is. Bij gebruik van een directe thrombine-remmer deze pas staken bij een INR tussen 3 - 4, gezien het effect van de thrombineremmer op de INR.

.

� VU medisch centrum - afdeling hematologie 26/10/2011


Diagnostiek	•	Klinisch vermoeden:
	-	thrombopenie of 50% daling van het thrombocytenaantal, eventueel in combinatie met nieuw gediagnosticeerde of uitbreiding van bestaande thrombose, 5 - 10 dagen na 1e gift heparine of LMWH of sneller na rechallenge met heparine/LMWH.
	-	huidnecrose ter plaatse van de injectieplaats van heparine of LMWH.
	-	acute systemische reactie na bolus heparine of LMWH .

	•	Laboratorium diagnostiek
	-	commerciele enzymimmuunassays hebben een lagere specificiteit dan thrombocytenactivatie testen, de sensitiviteit van beide testen is nagenoeg gelijk.
	-	bedenk dat slechts een klein deel van de patiënten met een positief testresultaat klinisch HITT ontwikkelt en dat een negatieve test de diagnose HITT niet uitsluit.

	•	Sluit andere oorzaken voor thrombopenie zo veel mogelijk uit.

	•	Op basis van het pre-test vermoeden middels het 4T score systeem en de uitslag van de functionele thrombocytenaggregatietest kan de kans op HITT ingeschat worden en daarmee de mate van noodzaak tot staken van de therapie.

	•	Bij een intermediaire of hoge score: verricht een functionele HITT test door middel van thrombocytenaggregatie.

	-	Bij een positieve thrombocytenaggregatietest EN
	*	een hoge klinische verdenking; diagnose HITT gesteld - heparine of LMWH staken
	*	een intermediaire klinische verdenking; HITT zeer waarschijnlijk - heparine of LMWH staken

	-	Bij een negatieve thrombocytenaggregatietest EN
	*	een hoge klinische verdenking; HITT niet uit te sluiten - heparine of LMWH staken
	*	een intermediaire klinische verdenking; HITT onwaarschijnlijk - overweeg ELISA
	--	indien negatief HITT onwaarschijnlijk - overweeg onder nauwlettende controle heparine of LMWH voort te zetten
	--	indien positief; HITT niet uit te sluiten - heparine of LMWH staken

Therapie	•	Alle toedieningsvormen van ongefractioneerde heparine en LMWH direct staken.

	•	Overweeg vitamine K te geven in het geval dat met vitamine K antagonisten (coumarine derivaten) gestart is, zeker als een orale directe thrombineremmer als alternatief antistollingsmiddel gaat worden gebruikt, daar anders de APTT niet als monitor voor orale directe thrombineremming gebruikt kan worden.

	•	Bij noodzaak tot direct voortzetten van therapeutische antistolling in verband met thrombose:

	1	Argatroban aanvangsdosering 2 microgram/kg/minuut bij een niet-zieke patiënt met een normale orgaanfunctie.

		Bij een zieke patiënt, patiënten met een leverfunctiestoornis of na recente chirurgische ingreep aanvangsdosering 0,5 microgram/kg/minuut. Deze aanvangsdosering wordt in het algemeen gebruikt bij patiënten die opgenomen zijn op de IC.

		Overweeg een aanvangsdosering van 0,2 microgram/kg/minuut bij Multi Orgaan Falen Syndroom en/of verhoogde bloedingsneiging.

		Streef naar 1.5 - 2.5 maal verlenging van de normaalwaarde van de APTT.

	2	Fondaparinux 7.5 mg s.c. 1 x per 24 uur. Monitoring kan alleen via anti-factor Xa bepaling, zeker geïndiceerd bij niersufficiëntie. Streef naar anit-factor Xa tussen 1.0 - 2.0, in monster afgenomen 4 uur na toediening.

	3	Danaparoid (Org 10172, OrgaranR), oplaaddosering 3 ampullen à 750 AXa-E (totaal 2250 AXa-E) in 100 ml NaCl 0.9% in 10 minuten i.v. bij gewicht > 55 kg en < 90 kg. Indien < 55 kg 1500 AXa-E; indien > 90 kg 3750 AXa-E.

		Vervolgens 400U/uur gedurende 4 uur, 300U/uur gedurende de volgende 4 uur, en daarna onderhoudsdosering van 200U/uur, via continu infuus.

		Monitoring kan alleen via anti-factor Xa bepaling, zeker geïndiceerd bij niersufficiëntie. Streef naar anti-factor Xa 0.5 - 0.8.

	4	Lepirudine 0.1 mg/kg/uur intraveneus zonder bolus. Bij levensbedreigende thrombose oplaaddosering: 0.4 mg/kg. Streef naar APTT verlenging van 2 maal.

	•	Bij noodzaak tot thrombose preventie bij bekende HITT:
	1	fondaparinux 2.5 mg s.c. 1 maal daags
	2	danaparoid 750 U IE s.c. 2 maal daags

	•	overschakelen op orale vitamine K antagonisten na initiële therapie met een direct werkzaam alternatief:
	-	Start pas met orale vitamine K antagonisten starten indien thrombocyten genormaliseerd zijn, gezien de kans op coumarine-geïnduceerde huidnecrose door prothrombogene balans bij daling van proteïne C in combinatie met hoge thrombine spiegels. Indien toch een coumarine-geïnduceerde huidnecrose optreedt 10 mg vitamine K geven.

	-	Indien orale vitamine K antagonist gestart wordt minimaal 5 dagen overlap met de alternatieve vorm van antistolling (directe thrombineremmer, danaparoid of fondaparinux) en deze alternatieve vorm pas staken nadat INR minimaal 2 dagen tussen 2 - 3 is. Bij gebruik van een directe thrombine-remmer deze pas staken bij een INR tussen 3 - 4, gezien het effect van de thrombineremmer op de INR.