Hemato-oncologie: supportive care

Hemato-oncologie
A Supportive care	november 2009

	In vele gevallen is bij de behandeling van pancytopen patiënten het gebruik van een centrale lijn in de vena subclavia geïndiceerd. Deze lijn wordt gebruikt voor afname van bloedmonsters en toediening van infusievloeistoffen, medicijnen en bloedprodukten. Alle manipulaties aan de centrale lijn en het kranenblok dienen onder steriele omstandigheden te geschieden. Hiervoor bestaat een verpleegkundige richtlijn.

a	Infectiepreventie Bij granulocytopenie die naar verwachting langer zal duren dan 7 dagen, wordt gebruik gemaakt van partiële darmdecontaminatie. Deze wordt gestart bij het begin van de chemotherapie en pas gestopt als het aantal granulocyten groter is dan 0.5 x 10⁹/l, en bestaat uit de combinatie:
-	ciprofloxacin 2 dd 500 mg per os of levofloxacin 1 dd 500 mg
-	tobramycine 3 dd 120 mg per os (én spoelen!)
-	fluconazol 1 dd 50 mg per os (staken bij gestarte antifungale therapie)
	Voor streptococcen-profylaxe wordt bij verwachting van ernstige mucositis toegevoegd aan ciprofloxacin:
-	feneticilline: 4 dd 250 mg per os, van dag + 7 tot +28 zonodig benzylpenicilline G 4 dd 1.10⁶E i.v. Bij streptococ met intermediaire gevoeligheid voor penicelline 4 x 500 mg (i.v. dosering hoeft niet verhoogd bij verminderde gevoeligheid).

	Vóór de start van de infectiepreventie en daarna éénmaal per week worden keelkweken en anuskweken afgenomen en gekweekt op grampositieve en gramnegatieve aëroben, gisten en schimmels.

	Bij het optreden van resistente gram negatieve aëroben worden op geleide van het resistentiepatroon colistine 3 dd 300 mg, cotrimoxazol 3 dd 960 mg of cefradine 4 dd 1000 mg toegevoegd. Bij het optreden van flucanozole ongevoelige candida species zoals C. kruseï en C. glabrata wordt fluconazol vervangen door amfotericine-B suspensie 4 dd 500 mg (= 4 dd 5 ml) spoelen en doorslikken.
	Indien de suspense niet is in te nemen:
-	bij voriconazol gevoeligheid: voriconazol geen oplaaddosis nodig;
-	bij voriconazol ongevoeligheid: overwegen geen profylaxe te geven, of fluconazol weer te geven voor profylaxe tegen andere candida species.

	Bij hypo/agammaglobulinemie én recidiverende infecties kan gebruik gemaakt worden van intraveneus gammaglobuline (flacons van 2.5 en 10 gr).
	Aanvangsdosis: 0.3 gr/kg
	Onderhoud: 0.2 gr/kg elke 4 weken, dal spiegel IgG ± 3 gr/l is vereist.

	Bij Graft versus Host ziekte waarvoor behandeling met prednison nodig is:
-	Levofloxacin 1 dd 500 mg p.o. in plaats van feneticilline
-	posaconazol 3 dd 200 mg p.o.
	Te continueren zo lang totale dagdosis prednison hoger is dan 10 mg.

b	Infectiebestrijding
	Patiënten met een granulocytenaantal < 0.5 x 10⁹/l die tenminste 2 uren een axillair gemeten temperatuur hebben hoger dan 38.5°C en/of een koude rilling hebben of tekenen van infectie zonder koorts, worden beschouwd als lijdende aan een bacteriële infectie.

	Het volgende protocol wordt gevolgd:
-	anamnese, lichamelijk onderzoek
-	2 bloedkweken, waarvan 1 uit de centrale lijn indien aanwezig. Herhalen vanaf 3 dagen na wijziging antibacteriële of antifungale therapie, maximaal 1 maal daags en altijd bij koude rilling.
-	X-thorax
-	op geleide van klinische verschijnselen aanvullende kweken, röntgenopnamen e.d.
	Elke 24 uur herhaling van het lichamelijk onderzoek.

•	Antibiotisch regime
	imipenem-cilastatin 4 dd 500 mg i.v.

	Na 4 x 24 uur evaluatie:
1	Indien koortsvrij: nog 5 x 24 uur therapie voortzetten, dan stop iIndien geen infectiefocus.
2	Indien persisterende koorts met aangetoond micro-organisme: relevant antibioticum toevoegen, bijv.:
-	vancomycine: 2 dd 1 gr i.v.
-	tobramycine: 1 dd 5 mg/kg
3	Indien persisterende koorts zonder aangetoond micro-organisme toevoegen:
-	voriconazol: oraal geven, alleen in speciale gevallen, bijvoorbeeld bij ernstige mucositis met verdenking op verminderde opname intraveneus; doseringen gelijk: 2 dd 400 mg gedurende 1 dag, daarna 2 dd 200 mg.
	Op indicatie van (vermoeden van) azole resistentie: - anidulafungin: 1^e dag 200 mg, daarna 100 mg/dg/i.v.
-	amfotericine B: 1 dd 0.7 mg/kg i.v. in 500 ml glucose 5% in 4 uur.

•	Bijzondere situaties
-	bij imipenem-cilastatin allergie:
	ceftazidime: 3 dd 2 gr i.v. (cave onvolledige dekking gram positieve coccen en anaeroben)
-	bij (verdenking op) pneumocystis carinii cotrimoxazol 3 dd 36 mg/kg, maximaal 3 giften van 1920 mg i.v. of per os.
-	bij (verdenking op) herpes zoster aciclovir 3 dd 10 mg/kg i.v. of valaciclovir 3 dd 1000 mg per os
-	bij (verdenking op) herpes simplex valaciclovir 2 dd 500 mg per os of aciclovir 3 dd 250 mg i.v.
-	bij klinisch sterke verdenking op aspergillus sinusitis of pneumonie zoals bij heftige pleurapijn zonder longinfiltraat en/of zeer suspecte röntgenafwijkingen, wordt direct voriconazol gestart.

c	Infectiebestrijding, poliklinisch
	Patiënten met een granulocytopenie < 0.5 x 10⁹/l en koorts zonder teken van ernstige infectie na onderzoek als onder b.:
-	levofloxacin: 1 dd 500 mg per os of, indien onder ciprofloxacin prophylaxe, toevoegen:
-	amoxycilline/clavulaanzuur: 4 dd 500/125 mg per os.
	Ook bij deze therapie is 24-uurs bereikbaarheid vereist.

d	Groeifactoren
	Groeifactoren alleen toepassen bij granulocytopenie ter preventie van secundaire infecties en wanneer slechts door gebruik van groeifactoren het protocol in de volledige dosering en binnen de juiste tijd kan worden gevolgd.

e	Transfusiebeleid
	Gestreefd wordt naar een Ht-gehalte hoger dan 0.30, indien er sprake is van thrombocytopenie.
	Bij een thrombocytenaantal lager dan 10 x 10⁹/l of bij bloedingen wordt een thrombocytenconcentraat gegeven. Bij preventie is als regel 2 x per week transfusie nodig. Frequenter transfunderen gebeurt alleen bij manifeste bloedingsneiging en niet alleen op geleide van het thrombocytenaantal. Bij het uitblijven van opbrengst zonder duidelijke sepsis of splenomegalie kan bij ernstige bloedingsneiging overgegaan worden op transfusie van HLA-gematchde thrombocyten. Tegelijkertijd diagnostiek naar HLA én thrombocyten specifieke antistoffen inzetten. Bij aanwezigheid van thrombocyten specifieke antistoffen compatibele thrombocyten geven. Indien onmogelijk, kan intraveneus gammaglobuline 1 gr/kg i.v. vóór een thrombocyten- transfusie worden overwogen. Indien de patiënt in aanmerking kan komen voor een allogene stamceltransplantatie wordt geen gebruik gemaakt van zijn sibs.
	Bestraling van celhoudende bloedprodukten (erythrocyten, thrombocyten) met 30 Gy is geïndiceerd o.a. bij patiënten wier stamcellen gemobiliseerd worden en bij patiënten die worden behandeld met autologe stamceltransplantatie, of zijn behandeld met allogene stamceltransplantatie, met ATG therapie of fludarabine. Voor tijdspad: zie Hematologieklapper, transfusie van bloedproducten, hoofdstuk A3 (hyperlink).
	Parvovirus B19 veilige celconcentraten en plasma worden gebruikt als er een cellulaire immuundeficiëntie is of wordt geïnduceerd. Zie Hematologieklapper; Transfusie van bloedprodukten hoofdstuk A6 (hyperlink).

f	Uraatsteenprofylaxe
	Minimaal 24 uur voor inductietherapie wordt gestart met allopurinol 1 dd 300 mg bij normale nierfunctie. Deze therapie kan 24 uur na het staken van de chemotherapie worden gestopt. Bij te verwachten of opgetreden tumorlysis syndroom hydratie met NaCl 0.65% à 3 uur. Bij te verwachten of opgetreden zeer ernstige tumorlysis: rasburicase (0.20 mg/kg/dg in 50 cc NaCl, 0.9% in 30 minuten; voor volwassenen komt dit meestal neer op 2 ampullen à 7.5 mg), eventueel te herhalen bij onvoldoende daling van het urinezuur. Bij allopurinol allergie en bestaand of te verwachten tumorlysis syndroom: afhankelijk van de ernst hiervan alleen hydreren of hydreren en rasburicase (dosering zie boven). Bij te verwachten tumorlysis dient iedere 6 uur laboratoriumonderzoek verricht te worden: kreatinine, natrium, kalium, urinezuur, LDH, fosfaat, calcium en albumine.

g	Tuberculoseprofylaxe
	Te overwegen bij tbc in anamnese die niet adequaat behandeld is, restafwijkingen op de thoraxfoto of een geregistreerde Mantouxomslag (zonder actieve tbc). Gebruik wordt gemaakt van INH 1 dd 300 mg.

h	Voorkomen menstruaties tijdens behandeling met chemotherapie
	Bij te verwachten langdurige thrombocytopene periode start met continu gegeven oraal anticonceptivum of lynestrenol 1 dd 5 tot 10 mg. Indien toch een (doorbraak) bloeding optreedt, kan bij weinig bloedverlies eerst ophoging van de lynestrenol overwogen worden (tot maximaal 1 dd 10 mg) en start tranexaminezuur 4 dd 1000 mg p.o. Bij persisterend of hevig bloedverlies moet de hormonale therapie gestaakt worden. Geef zondig meer thrombocytensupport. Een IUD (spiraal, zowel normaal als hormoonbevattend) dient voor intensieve chemotherapie te worden verwijderd.

i	Analyse van hormonale status en behandeling postmenopauzale klachten
	Analyse van hormonale status
	Analyse van de hormonale status heeft alleen zin als hormonale therapie gestopt is. Aanwijzingen voor het opgetreden zijn van de menopauze zijn: wegblijven van menstruatie langer dan 4 maanden, hoog FSH (> 40 U/l) met laag oestradiol (< 100 pmol/l). Er kan zich na verloop van tijd herstel van de cyclus voordoen, hoewel bij postmenopauzale hormonale waarden de kans op zwangerschap klein blijft. Jongere patiënten met kinderwens moeten worden doorverwezen naar de gynaecologie onder andere voor bepaling van de ovariële reserve.

	Behandeling met postmenopauzale klachten
	Bij menopauze voor het 50ste jaar dient hormonale suppletie te worden gegeven, met name ter voorkoming van osteoporose en sexuele problematiek. Opties zijn:
-	Livial® 2,5 mg 1dd. Optimale werking pas na 3 maanden. Dit preparaat is bloedingsvrij.
-	orale anticonceptie, bij voorkeur zo laag mogelijk gedoseerd: Microgynon® 20 of 30. Hierbij moet af en toe een week gestopt worden, om een onttrekkingsbloeding te laten plaatsvinden, ter voorkoming van doorbraakbloedingen.
-	estradiolpleister startdosis 50 mcg 2 x per week en 12 dagen per cyclus: 10 mg Duphaston®. Voorkeur bij leverfunctiestoornis.

	Lokale therapie bij vaginale atrofie of dyspareunie:
-	als geen systemische hormonale therapie is: Synapause-E3 1 dd 1 ovule van 0.5 mg gedurende eerste 2 weken, geleidelijk verminderen tot 0.5 mg 2x/week, maximaal 3 maanden.
-	bij hormonale therapie: replens of refresh.
-	bij alle patienten moet een dexa scan worden verricht, en indien botdichtheid verlaagd is (in deze groep al bij T score van 0): alendroninezuur 1 dd 70 mg 1 x per week toevoegen.

j	Voorkomen en behandelen van osteoporose
a.	Tijdens behandeling met prednison: alendroninezuur 1 dd 70 mg 1 x per week.
b.	Bij patiënten met mutipel myeloom: APD i.v. 30 mg 1 x per maand gedurende maximaal 2 jaar.
c.	Na eerdere behandeling met prednison dient de botdichtheid te worden gementen middels dexa scan. Bij verlaagde waarden behandelen met alendroninezuur 1 dd 70 mg 1 x week of pamidronaat 30 mg i.v. 1 x maand gedurende maximaal 5 jaar.
d.	Bij vrouwen met vervroegde menopauze (voor 45^ste jaar): zie hoofdstuk i.

k	Semenpreservatie en preservatie van ovariële functie
	In het algemeen is het geschat risico op infertiliteit (getallen bij vrouwelijke patiënten, sterk beinvloed door de leeftijd; boven de 30 jaar neemt de kans sterk toe):
-	zeer hoog (> 80): myeloablatieve autologe of allogene transplantatie na cyclofosfamide/TBI of busulfan/cyclofosfamide, curatieve bestraling van het gebied van de ovaria of testis.
-	hoog (60%): standaard of escalated BEACOPP 6 - 8 x (2 kuren geeft risico van 40%).
-	laag (20%): CHOP, CVP, ABVD, inductie AML, behandeling ALL: H70 en H37.

	Methoden ter voorkoming van infertiliteit na chemotherapie voor vrouwelijke patiënten:
-	als er tijd voor is kan er een IVF spoedprocedure worden opgestart. Hierbij moet wel rekening gehouden worden met het feit dat deze procedure minimaal 4 tot 6 weken in beslag neemt. Overweeg hierna toch ook GnRH analogen te gebruiken tijdens chemotherapie.
-	GnRH analogen lijken de ovariële functie te kunnen beschermen, met name op jongere leeftijd. Deze dienen minimaal 10 dagen voor start van chemotherapie te worden begonnen. Er zijn ernstige climacteriele klachten te verwachten, die kunnen worden behandeld met hormonale suppletie (oestrogeenpleister). Preparaat: Lucrin, poeder voor injectie, 3.75 mg 1 x per maand, subcutaan/im (er is ook 11.25 voor injectie 1 x per 3 maanden). Te staken 1 maand na laatste kuur.

	Orale anticonceptie gebruiken zonder stopweek heeft niet de voorkeur, aangezien de beschermende werking ten aanzien van fertiliteit onvoldoende is aangetoond.

	Alle patiënten die één van bovenstaande methoden ondergaan dienen te worden aangemeld bij M. Wondergem of C. Eeltink, voor registratiestudie.

	Bij mannelijke patiënten met kinderwens kan semen worden gecryopreserveerd. Hiervoor kan contact opgenomen worden met het fertiliteitslaboratorium van het VUmc, telefoon: 020 - 4444870 (08:00 - 16:30 uur). De patiënt moet komen voor start van chemotherapie (prednison is toegestaan). Denk aan serologie voor hepatitis B, C, HIV en Lues. De patiënt komt standaard 2 maal, met als mogelijk 2 - 3 dagen ertussen, waarbij de kwaliteit van het semen direct wordt beoordeeld. Het formulier "overeenkomst tot opslag van sperma" dient in tweevoud te worden ondertekend door patiënt, behandelend arts en hoofd van het fertiliteitslaboratorium.

l	Voorkomen allergische conjunctivitis
	Bij Ara-C doseringen > 500 mg/m2 worden hypromellose oogdruppels 0.3% 3 dd en dexamethason oogdruppels 0.1% 2 dd gegeven gedurende 10 dagen, gerekend vanaf start van de kuur.

m	Subclavia catheterobstructie
-	steriel werken
-	porbeer door te spuiten met NaCl 0.9% in 2 ml spuit
-	indien geen effect, alleen als er macroscopisch bloed in de lijn staat: streptokinase, 50.000 E (= 2 ml van 250.000 E per 10 ml ampul) met 8 ml NaCl 0.9% in 10 ml spuit. Sluit aan op catheter en probeer lijn te vullen. Laat spuit op lijn aangesloten. Probeer elke 10 minuten of lijn (verder) open is.

n	Splenectomie of bestralen van de milt
-	zo mogelijk 2 weken van tevoren, anders 6 weken erna: vaccinatie met Pneumovax^® (of Pneumo-23); ACT-HIB^® en Meningitec ^® (of Neisvac ^®).
-	twee jaar lang amoxicilline 3 x 500 mg voor 7 dagen “paraat” in huis.
-	Pneumovax^® elke 5 jaar herhalen.

o	Influenza vaccinatie
	Influenzavaccinatie kan jaarlijks gegeven worden bij patiënten met een hematologische maligniteit of na splenectomie. De vaccinatie wordt niet gegeven tijdens gebruik van ciclosporine, in het jaar volgend op allogene stamceltransplantatie, tijdens chemotherapie en tijdens en vlak na therapie met anti-lymfocyten monoclonalen (zoals rituximab en alemtuzumab). Bij deze groepen patiënten is het beter de familieleden te vaccineren. De vaccinatie is bij voorkeur i.m., zonodig s.c.