|
noodzakelijk onderzoek |
| a |
Lichamelijk
onderzoek |
| - |
Vastleggen lymfekliervergroting, lever- en miltvergroting. Aandacht
voor testes,
KNO gebied, huidafwijkingen, slijmvliesafwijkingen, perianaal
gebied. |
| - |
Vastleggen van hemorrhagische diathese, infecties. |
|
- |
Neurologisch onderzoek (bij ALL (immuno)cytologisch onderzoek van
liquor in vroeg stadium) en fundusonderzoek. |
| - |
Gebitstatus. |
| - |
KNO evaluatie indien geïndiceerd. |
|
|
|
| b |
Morfologisch onderzoek |
| - |
Bloed- en beenmergstrijkjes kleuren volgens May Grünwald Giemsa, met
Sudan black en op a-naphthylacetaat esterase. |
|
- |
Minimaal 4 bloedstrijkjes en 6 beenmergstrijkjes ongekleurd zenden
naar Leukemie Werkgroep. |
|
- |
Beenmergbiopt. |
|
- |
Cytologie van verdachte afwijkingen. |
|
|
|
|
c |
Immunocytologisch onderzoek |
|
- |
20 ml bloed en 2 ml beenmerg in buizen met heparine. |
|
|
|
|
d |
Cytogenetisch en moleculair-biologisch onderzoek |
|
- |
3 ml bloed en 1 ml beenmerg in buizen met heparine. |
|
|
|
|
e |
Laboratoriumonderzoek |
|
- |
Hemogram, kreatinine, leverenzymen, LD, urinezuur, K, Na, Ca, P,
totaal eiwit, albumine, PT, APTT en fibrinogeen. |
|
|
|
|
f |
Aanvullend onderzoek |
|
- |
X-thorax |
|
- |
ECG |
|
|
|
|
|
aanvullend onderzoek |
|
HLA-typering van patiënt via
transplantatie-coördinator. Van eventuele sibs zodra risico-
stratificeering bekend is. |
|
|
|
|
diagnostische criteria |
|
Morfologie |
|
Onderscheid moet worden gemaakt tussen acute leukemie en myelodysplasie.
Als er sprake is van acute leukemie moet deze geclassificeerd worden met
immunologische, moleculair biologische / cytogenetische en immunologische
technieken. De FAB classificatie is een zuiver morfologische, de WHO een
"complete" methode om in te delen. |
|
FAB
classificatie |
|
Hierbij worden onder niet-erythroïde kernhoudende cellen (NEC) verstaan: alleen myeloïde en monocytoïde
cellen en geen erythroïde cellen, lymfoïden, plasmacellen, mestcellen of macrofagen. |
|
Bij cellulair merg: |
|
- |
vaststellen van percentage erythroblasten van alle kernhoudende cellen |
•
| Als
percentage erythroblasten < 50%:
vaststellen van percentage van
niet-erythroïde blasten van alle kernhoudende cellen. |
|
- |
Indien dit >= 30% --> AML |
|
- |
Indien dit < 30% --> MDS |
|
• |
Als
percentage erythroblasten >= 50%:
vaststellen van percentage van
niet-erythroïde blasten van alle myeloïde en monocytoïde cellen. |
|
- |
Indien
dit >= 30% --> AML M6 |
|
- |
Indien
dit < 30% --> MDS |
|
• |
Indien
er sprake is van een acute leukemie wordt getypeerd: |
|
- |
Sudan
black positieve blasten >= 3%: AML |
|
- |
Sudan
black positieve blasten < 3%: Sudan black negatieve leukemie:
differentiatie tussen ALL, AUL en AML M0 is noodzakelijk m.b.v.
immunologisch onderzoek.
|
| • |
Volgens
het FAB systeem is AML onder te verdelen als: |
|
M0
Sudan-black < 3% positieve blasten
Immunologisch myeloïde markers
en afwezigheid van lymfatische markers (zie tabel 2). |
|
M1
>= 90% blasten van NEC en
<= 10% promyelocyten t/m granulocyten |
|
M2
30-89% blasten van NEC en
> 10% promyelocyten t/m granulocyten en
< 20% monocytaire cellen |
|
M3
overwegend promyelocyten, hypergranulaire cellen en "faggot"
cellen.
Cave variant M3: hypogranulaire cellen met bilobaire of reniforme kernen
met hoogstens sporadisch een “faggot” cel. Translocatie (15;17) altijd
aanwezig. |
|
M4
>= 30% blasten van NEC en
20-80% monocytaire cellen en
>= 20% myeloïde cellen, inclusief myeloblasten en
>= 5 x 109 monocytaire cellen perifeer en/of > 20% voor
a-naphtylacetaatesterase positieve cellen in beenmerg
ook:
beenmerg als M2 én >= 5 x 109
monocytaire cellen perifeer én esterase als boven |
|
M5a
>= 80% monocytaire cellen van NEC en
>= 80% monoblasten van alle monocytaire cellen |
|
M5b
als M5a maar
< 80% monoblasten van alle monocytaire cellen |
|
M6
>= 50% erythroblasten van alle cellen en
>= 30% blasten van NEC |
|
M7
wordt vastgesteld m.b.v. immunologische diagnostiek.
|
|
Immunocytologie
Bij de immunocytologische typering worden de SIHON richtlijnen gevolgd van
april 1995.
|
|
Tabel 1
Cellijn-definiërende markers, additionele markers en optionele markers voor
immunofenotypering van acute leukemieën. |
|
|
Cellijn-definiërende
markers |
Additionele markers |
Optionele
markers |
| B-cellijn |
CD 19 + CD22*
en/of
CyCD79* |
TdT
HLA-DR
CD10
Smlg* |
CD20
CD34
Cyµ* |
CD37 |
| T-cellijn |
CD2, CD7
en/of
CyCD3* |
TdT
TcR-CD3*
CD1a |
CD5
CD34 |
CD4
CD8 CD10 |
| Myeloïde
cellijn |
CD13, CD33
en/of
MPO* |
CD14
CD15
Cdw65 |
HLA-DR
CD34 |
CD11c
CD117 |
| Erythroïde
cellijn |
H-antigeen en/of CD36
(zonder positiviteit voor CD14, CD41/CD61 en HLA-DR) |
GpA* |
|
|
| Megakaryocytaire
cellijn |
|
CD41*
/ CD61 |
|
CD42* |
* Cellijn-specifieke markers
|
|
Tabel 2
Immunologische classificatie van acute leukemiea)
|
|
| |
AULb)
HLA-DR (TdT) (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers)
CD34 |
| |
Voorlopers-B-ALL
|
T-ALL |
AMLb) |
| • |
Pro-B-ALL (null
ALL) |
Pro-T-ALL |
Myeloïde
leukemie (AML M0, M1, M2) |
| |
TdT
HLA-DR
CD19
CD22
CD34
CyCD79a |
TdT
(CD34)
HLA-DR (CD2)
CD7
CyCD3 |
MPO
(TdT)
CD13 (CD34)
CD33 (HLA-DR)
Cdw65 (CD15) |
| • |
common
ALL |
Onrijpe
Thymocytaire ALL |
Myelo-Monocytaire
leukemie (AML M4, M5) |
| |
TdT(CD20)
HLA-DR(CD34)
CD19
CD22
CD10
CyCD79a |
TdT
CyCD3
CD2
CD7
CD5 |
MPO
(TdT)
CD13 (CD34)
CD33 (HLA-DR)
(CD15)
CD11c (CDw65)
CD14
CD36 |
| • |
pre-B-ALL |
Common-thymocytaire
ALL |
Promyelocytaire
leukemie (AML M3) |
| |
TdT(CD20)
HLA-DR(CD34)
CD19
CD22
CD10
Cyµ(zwak)
CyCd79a |
TdT
(TcR-CD3)
CD2 (CD10)
CD7 (CD4 en/of CD8)
CyCD3
CD5
CD1a |
MPO
(sterk!)(én negatief
CD13 voor HLA-DR en meestal
CD33 ook negatief voor CD15)
CDw65 |
| • |
|
|
Erythroblastaire
AML (AML M6)
CD36
(én negatief
voor CD14,
H-antigeen CD41/CD61 en HLA-DR)
GpA |
| • |
B-ALL |
Rijpe
Thymocytaire ALL |
Megakaryoblastaire
AML (AML M7) |
| |
HLA-DR(CD10)
CD19
CD22
CD20
Smlg
CD37 |
TdT
(CD4 en/of CD8)
CD2
CD7
CyCD3
TcR-CD3
CD5 |
CD41/CD61CD42 |
|
| a)
|
Markers tussen haakjes komen niet altijd tot expressie
op de betreffende leukemie.
|
|
b) |
AML MO: acute leukemie, negatief voor Sudan black en voor lymfatische markers,
maar positief voor tenminste één myeloïd antigeen (CD13, CD33, CDw65).
Hierbij worden CD2, CD7, CD19 niet als lymfatische markers beschouwd. |
|
Samengevat
(SIHON, EGIL): |
|
AML MO
One or
more myeloid markers: CD13, CD65, CD117.
Lymphoid markers allowed, if
not BAL (cCD3 and cCD22 excluded).
|
|
AML M7
CD41
and/or CD61 and/or Factor VIII.
|
|
ALL (according to
SIHON)
|
|
B lineage ALL
(CD19+ and/or CD79a and/or CD22 and TdT) |
|
pro B ALL |
|
|
common B |
CD10+ |
|
pre B
ALL |
cyt IgM+ |
|
mature
B |
slgkappa
or lambda
|
|
T
lineage ALL (cyt or sCD3+ and TdT) |
|
pro T ALL |
CD7 |
|
pre T ALL |
CD2 and/or CD5 and/or
CD7 |
|
cortical T ALL |
CD1a, CD4 and/or
CD8, CD10 |
|
mature T ALL |
s CD3
|
|
Biphenotypic
Acute Leukaemia (BAL) (according to EGIL)
|
|
|
|
Cytogenetica |
|
Van belang zijn vooral het vinden van prognostisch
gunstige afwijkingen bij AML:
inv 16, t(15;17) en t(8;21); prognostisch ongunstige afwijkingen bij
AML: del5, del7; prognostisch ongunstige afwijkingen
bij ALL: t(9;22), t(1;19) en t(4;11)
en voor mature B-cel ALL karakteristieke afwijkingen:
t(8;14), t(2;8) en t(8;22).
|
|
Moleculaire biologie |
|
Bij AML typering is RT-PCR voor inv 16, t(15;17),
t(18;21) , del/t 11Q23, flt-3, en bij ALL voor t(9;22) beschikbaar. |
|
|
WHO
classificatie voor AML |
|
Deze
probeert de morfologische, immunologische en cytogenetische
classificatiesystemen te verenigen in één systeem. Ter vergelijking is
ook de FAB indeling gegeven:
|
|
Acute
myeloid leukaemias (> 20% blasts) |
FAB
> 30% blasts |
|
AML's
with recurrent cytogenitic translocations |
|
| - |
AML
t(8;21) (q22;q22) [AML1/ETO] |
M2 |
| - |
AML
t(15;17) (q22;q11-12) [PML/RaRa] |
M3
and variants |
| - |
AML
t(16;16) (p13;q22) [CBFb/MYH11X] |
M4eo
|
|
AML with
multilineage dysplasia |
[3q-,
-5, -7, +8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21 t(1;7), t(2;11)] |
| - |
with
prior MDS |
also RAEBt |
| - |
without
MDS
|
|
|
AML
and MDS therapy related |
| - |
alkylating
agent related [3q-, -5, -7, +8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21 t(1;7)
t(2;11)] |
| - |
epipodophyllotoxin
and doxorubicin related [11q23, t(8;21), t(15;17), inv16]
|
|
AML not
otherwise cathegorised |
|
| - |
AML
minimally differentiated |
M0 |
| - |
AML
without maturation |
M1 |
| - |
AML with
maturation |
M2 |
| - |
AML
myelomonocytic |
M4 |
| - |
AML
monocytic |
M5 |
| - |
AML
erythroid |
M6 |
| - |
AML
megakaryocytic |
M7 |
| - |
AML
basophylic |
|
| - |
AML
panmyelosis with fibrosis
|
|
|
Risicostratificeering
AML |
|
"goed": |
AML with
recurrent cytogenetic translocations (zie WHO classificatie)=
"gunstige" afwijkingen |
|
"standaard": |
AML met
niet "goede" en niet "slechte" kenmerken |
|
"slecht": |
AML with
ongunstige cytogenetische afwijkingen én geen "gunstige"
afwijkingen. |
|
|
AML niet
in CR na 1e kuur behalve indien er "gunstige" afwijkingen zijn. |
|
|
RAEB/RAEB-t
met IPSS » 1.5 (zie myelodysplasie).
|
|
Ongunstige
cytogenetische afwijkingen zijn: |
| - |
complexe
(> 3) afwijkingen |
| - |
monosomie
5 of 7 |
| - |
del
5 q of del 7 q |
| - |
afwijkingen
3q |
| - |
t(6;9)
(q 23, q 34) of DEK/CAN fusie |
| - |
afwijkingen
11 q (11 q 23) |
|
|
|
|
Respons
criteria |
a
- |
Complete
remissie
cellulair merg met < 5% blasten en afwezigheid van
leukemische infiltratie in huid of elders. |
|
granulocyten:
> 1.5 x 109/l en |
|
thrombocyten:
> 100 x 109/l |
| - |
na
chemotherapie wordt een hypocellulair merg met kenmerken als boven ook als
complete remissie beschouwd |
b
|
Falen
van inductie therapie
Classificatie als volgt: |
| - |
type
I: resistente leukemie |
| - |
type
II: partiële respons: 5-25% blasten in beenmerg |
| - |
type
III: peristerende pancytopenie na inductietherapie |
| - |
type
IV: vroege dood (binnen 7 dagen na einde van 1e inductiekuur) |
| - |
type
V: hypoplastische, toxische dood (later dan 7 dagen na inductiekuur
en voordat complete
remissie kan worden vastgesteld) |
|
|
|
|
therapie acute myeloïde leukemie. |
|
|
Leeftijd < 60 jaar |
| • |
HOVON-42
protocol |
|
In
dit protocol wordt bij remissie-inductie een randomisatie uitgevoerd voor
de dosering Ara-C, risicostratificering na bereiken van CR en consolidatie
met allogene stamceltransplantatie (« 55 jaar), autologe
stamceltransplantatie of 3e chemotherapie cyclus op geleide van risico en
indien van toepassing 2e randomisatie. |
|
|
|
|
AML-M3
alle leeftijden |
| • |
HOVON-52
protocol |
|
In
dit protocol wordt inductie-therapie gegeven met atra en idarubicine
waarna consolidatie volgens risicosstratificering. |
| • |
Follow-up: |
|
Poliklinisch
bezoek met controle van hemogram. Beenmergcytologie (BM) als aangegeven. |
| - |
1e
jaar: 12 x per jaar
(BM maand 4, 8, 12) |
| - |
2
en 3e jaar: 4 x per jaar (BM maand 18, 24, 36) |
| - |
4
en 5e jaar: 3 x per jaar (BM maand 48) |
|
|
|
|
Leeftijd > 60 jaar (geen M3) |
| • |
HOVON-43
protocol |
|
In
dit protocol wordt bij remissie-inductie gerandomiseerd voor de dosering
daunorubicine en na CR en consolidatie een 2e randomisatie uitgevoerd voor
wel/geen onderhoudstherapie met anti-CD33 (gemtuzumabozagamicine). Zie ook
HOVON-52 en 53!
|
| • |
HOVON-53
protocol |
|
In
dit procotol wordt bij AML, RAEB en RAEB-t (IPSS » 1.5) patiënten jonger
dan 76 jaar met een HLA-identieke donor een allogene stamceltransplantatie
uitgevoerd na "reduced intensity" conditionering. |
| • |
Follow-up: |
|
Poliklinisch
bezoek met controle van hemogram. |
| - |
1e
jaar: 12 x per jaar |
| - |
2
en 3e jaar: 4 x per jaar |
| - |
4
en 5e jaar: 3 x per jaar |
| - |
6e
en volgende jaren: 1 x per jaar; na 10 jaar ontslag. |
|
• |
CNS localisatie
Zie behandeling acute lymfatische leukemie. |
|
|
|
|
therapie
acute lymfatische leukemie |
|
|
Leeftijd < 60 jaar, géén rijpe B-cel ALL |
| • |
HOVON-37 |
|
In
dit procotol wordt een éénarmige inductie therapie gegeven bestaande uit
3 kuren. Op geleide van risicostratificering en beschikbaarheid van een
donor volgt een allogene stamceltransplantatie (HLA identieke sib of MUD),
of een autologe stamceltransplantatie gevolgd door onderhoudsbehandeling
met 6-MP en MTX. |
| • |
Follow-up: |
|
Als bij AML
≤ 60 jaar.
|
|
|
Leeftijd ≤
60 jaar |
| • |
Rijpe
B-cel ALL |
|
L3
morfologie, Smlg expressie en > 25% blasten in beenmerg. |
| • |
HOVON-27
protocol |
|
In
dit procotol worden 2 hoog gedoseerde kuren gegeven, gevolgd door autologe
perifere stamceltransplantatie. Bij « 55 jaar én HLA identieke sib
donor: allogene stamceltransplantatie.
|
|
|
Leeftijd
> 60 jaar |
|
Geen
vigerend Hovon protocol. |
| • |
Remissie
inductie kuur |
| • |
1e
kuur |
| - |
prednison: |
60
mg/m2 |
per os |
dag 1
t/m 28 |
| - |
vincristine: |
1.4
mg/m2 (max. 2 mg) |
i.v. |
dag 1,
8, 15, 22 |
| - |
daunorubicine: |
45
mg/m2 |
i.v. |
dag 1,
8, 15, 22 |
| - |
methotrexaat: |
15 mg |
intrathecaal
in week 1* |
| - |
prednisolon: |
25 mg |
intrathecaal
in week 1* |
|
*
Indien geen circulerende blasten.
|
|
Beoordeling
hematologische status op dag 29 en 36. Starten kuur 2 binnen 2 weken na
hematologisch herstel (thrombocyten > 100, leucocyten > 3), óf als
BM dag 29 > 20% lymfoblasten toont.
|
| • |
2e
kuur |
| - |
Ara-C: |
2 dd
1000 mg/m2 |
i.v. in
1 uur |
dag 1
t/m 4 |
| - |
VP16: |
120
mg/m2 |
i.v. in
1 uur |
dag 1
t/m 4 |
| - |
methotrexaat: |
15 mg |
intrathecaal
na herstel dip |
| - |
prednisolon: |
25 mg |
intrathecaal
na herstel dip |
|
Indien
CR na 2e kuur: onderhoudschema
|
|
Onderhoudschema |
|
Starten
na hematologisch herstel (thrombocyten >100, leucocyten >3).
In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 18
weken = 144 weken.
|
| • |
Sequentie
I |
| - |
vincristine: |
2 mg |
i.v. push |
dag 1 |
| - |
cyclofosfamide: |
800 mg/m2 |
i.v.
push |
dag 1 |
| - |
prednison: |
50 mg/m2 |
per
os |
dag 1-7 |
| - |
methotrexaat: |
15 mg/m2 |
per
os |
dag 21, 28, 35, 42, 49 |
| - |
6-mercaptopurine: |
60
mg/m2 |
per
os |
dag 21-56
|
| • |
Sequentie II |
|
|
|
| - |
vincristine: |
2 mg |
i.v. push |
dag 71 |
| - |
daunorubicine: |
30 mg/m2 |
i.v.
push |
dag 71 |
| - |
prednison: |
50 mg/m2 |
per
os |
dag 71-77 |
| - |
methotrexaat: |
15 mg/m2 |
per
os |
dag 91, 98, 105, 112, 119 |
| - |
6-mercaptopurine: |
60 mg/m2 |
per
os |
dag 91-126
|
|
Schema |
|
|
| VC |
M |
M |
M |
M |
M |
|
VD |
M |
M |
M |
M |
M |
|
 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Pred |
6-MP |
Pred |
6-MP |
| 1 |
7 |
21 |
28 |
35 |
42 |
49 |
56 |
71 |
77 |
91 |
98 |
105 |
112 |
119 |
126 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| V = vincristine |
D = daunorubicine |
M = methotrexaat |
| C = cyclofosfamide |
Pred = prednison |
6-MP=
6-mercaptopurine |
|
|
| • |
Extramedullaire
leukemie |
|
Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy) op beide testes
als er bij presentatie of later localisatie is. Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy)
op andere extramedullaire localisatie als er ter plaatse nog leukemie aantoonbaar is op
dag 29.
|
|
• |
CNS localisatie |
|
Bij presentatie: |
|
- |
methotrexaat: 15 mg intrathecaal |
|
- |
prednisolon:
25 mg
intrathecaal |
|
of: |
|
- |
methotrexaat:
10 mg intrathecaal via
Ommaya reservoir |
|
- |
prednisolon:
25 mg
intrathecaal via Ommaya reservoir
|
|
• |
Bij recidief/resistentie ALL optredend in CNS |
|
- |
Ara-C
: 80 mg intrathecaal |
|
dexamethason:
4 mg intrathecaal |
|
Geven 2 x per week tot normale liquor; dan 1 x per
maand gedurende 1 jaar. |
|
- |
radiotherapie op schedel: 24 Gy |
|
- |
bij Ommaya 50 i.p.v. 80 mg Ara-C |
|
|
| • |
Follow-up: |
|
Als
bij AML. |
|
|