Hemato-oncologie: Chronische myeloide leukemie

Hemato-oncologie
D Chronische myeloide leukemie	november 2009

	noodzakelijk onderzoek
a	Lichamelijk onderzoek
-	Vastleggen van lever- en miltgrootte in centimeters onder de ribbenboog.

b	Morfologisch onderzoek
-	Bloed- en beenmergpreparaten voor MGG kleuring.
-	Beenmergbiopt (celrijkdom, fibrose).

c	Laboratoriumonderzoek
-	Hemogram (met reticulocyten, differentiatie), kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur.

d	Cytogenetisch onderzoek
-	3 ml beenmerg in heparine buizen voor karyotypering of FISH-onderzoek. 7 ml perifeer heparine bloed indien dry tap.

e	Moleculair biologisch onderzoek
-	tenminste 5 ml heparine bloed en 1 ml beenmerg in heparine-gecoate buizen voor PCR op BCR-ABL.

f	Research
-	overleg voor beenmergafname met J.Janssen (* 986220) of G. Ossenkoppele (* 986212).

	aanvullend onderzoek
a	HLA-typering
-	HLA-typering van patiënt (20 ml heparinebloed en 10 ml citraatbloed) en van eventuele sibs (30 ml heparinebloed) bij patiënten die in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie.

	diagnostische criteria
	Leukocytose met alle stadia van myeloïde reeks aanwezig (vooral myelocyten), Philadelphia-chromosoom en/of BCR-ABL positiviteit. Differentiaal-diagnoses: atypische CML, "myeloproliferatieve ziekte-unclassified", CMML.

	risico-scores
	Voor risico bepaling moet Sokal- en Euro- of Hasford score berekend worden. Gebruik daarvoor de volgende koppeling: http://www.hematologie.org/internet/medici/index.algemeen.htm

	therapie chronische fase
	Aan alle patiënten wordt in chronische fase initieel conventionele, imatinib-gebaseerde behandeling aangeboden. Bij onvoldoende respons bij patiënten dient een allogene stamceltransplantatie, myeloablatief of non-myeloablatief, met stamcellen van een HLA-identieke donor te worden overwogen. Zie hiervoor de paragraaf "Respons-monitoring en frequentie daarvan", hieronder .

	Voor patiënten ≤ 65 jaar
	HOVON 78 In dit protocol wordt gerandomiseerd tussen imatinib 1 dd 800 mg versus imatinib 1 dd 800 mg plus twee achtereenvolgende kuren cytarabine. In beide studiearmen wordt imatinib gecontinueerd in dezelfde dosis van 1 dd 800 mg.

	Voor patiënten ≥ 65 jaar
	Momenteel geen studie voor deze patiëntengroep.

	Voor patiënten buiten studieverband
-	imatinib 1 dd 400 mg p.o. Indien granulocytopenie < 1 x 10⁹/l en/of trombo's > 50 x 10⁹/l optreedt tijdens behandeling met imatinib, stop imatinib tot granulocyten > 1.5 x 10⁹/l en trombo's > 75 x 10⁹/l en herstart imatinib 400 mg. Bij heroptreden granulocytopenie: voeg toe:
-	filgrastim 1 dd 300 µg s.c.
	Indien symptomatische anemie optreedt tijdens behandeling met imatinib, voeg dan toe:
-	erythropoëtine

	doelen van therapie
	Bij behandeling met imatinib dienen de volgende doelen gehaald te worden:
-	na 6 maanden tenminste een complete hematologische respons (CHR);
-	na 12 maanden tenminste een partiële cytogenetische respons (PCyR; < 35% Ph+);
-	na 18 maanden tenminste een complete cytogenetische respons (CCyR; 0% Ph+);
-	na 24 maanden tenminste een major moleculaire respons (MMoIR; > 3 log reductie t.o.v. diagnose; < 0.1%).

	Als de doelen niet gehaald worden, dan dient mutatie-analyse van het BCR-ABL kinase domein verricht te worden als ook een plasmaspiegelbepaling van imatinib. Dit dient ook te geschieden bij verlies van een bereikte respons en bij een > 5-voudige toename van het BCR-ABL signaal, gemeten met een kwantitatieve PCR ook als het niveau dan nog onder 0.1% ligt.

	Indien de tot dan toe gebruikte dosis imatinib 1 dd 400 mg bedroeg en hierbij een mutatie wordt gevonden die gevoelig kan zijn voor een dosisverhoging, of een plasmaspiegel < 1000 ng/l dan kan gekozen worden uit de volgen opties:
-	ophogen imatinib naar 1 dd 800 mg;
-	overgaan naar 2e generatie tyrosinekinaseremmer nilotinib 2 dd 400 mg of dasatinib 1 dd 100 mg.

	Indien de tot dan toe gebruikte dosis imatinib reeds tenminste 1 dd 600 mg bedroeg en bij mutatie-analyse géén mutatie wordt gevonden of een mutatie anders dan T315l, dan overgaan op 2e generatie tyrosinekinaseremmer nilotinib 2 dd 400 mg of dasatinib 1 dd 100 mg.

-	Indien er een T315l mutatie wordt aangetoond: allogene stamceltransplantatie.

	Indien allogene stamceltransplantatie onmogelijk/ongewenst: experimentele therapie.

	Leukaferese
-	Bij klinische verschijnselen van leukostase en/of zwangerschap.

	acceleratie-fase
	Definitie
	Aanwezigheid van een van de volgende verschijnselen of bevindingen gedurende tenminste 1 maand onder adequate therapie:
-	15% ≤ blasten ≤ 30% in perifeer bloed of beenmerg;
-	basofielen > 20% in perifeer bloed of beenmerg;
-	ontstaan van nieuwe karyotypische afwijkingen tezamen met het Philadelphia-chromosoom, met uitzondering van -Y;
-	heroptreden van thrombocytose ≥ 1000 x 10⁹/l nadat initiëel het thrombocytenaantaal genormaliseerd was;
-	heroptreden van progressieve splenomegalie na initiële normalisatie van de miltgrootte, ontstaan van thrombocytopenie (< x 100 x 10⁹/l, niet gerelateerd aan therapie).

	Therapie
	Starten met:
-	imatinib 1 dd 600 mg p.o.
	Intussen zoeken naar geschikte HLA-identieke donor:
-	allogene stamceltransplantatie, indien de bovengenoemde therapie-doelen niet worden gehaald.

	blastencrisis
	Definitie
	Aanwezigheid van een van de volgende verschijnselen of bevindingen:
-	blasten > 30% in perifeer bloed of beenmerg
-	blasten + promyelocyten > 50% in beenmerg
-	extramedullaire blasten infiltraten of leukemische tumormassa's

	Therapie
	Starten met:
-	dasatinib 1 dd 100 mg p.o., inductie chemotherapie overwegen.
	Vervolgens zo spoedig mogelijk allogene stamceltransplantatie indien patiënt geschikte kandidaat daarvoor is en er een HLA-identieke donor beschikbaar is.

	respons-criteria
	Hematologische respons
	Complete hematologische remissie: voldoen aan alle volgende criteria:
-	Normalisatie van het leukocytenaantal < 10 x 10⁹/l
-	In differentiatie ≤ 2% myelocyten en metamyelocyten, geen blasten, geen promyelocyten
-	Normaal thrombocytenaantal
-	Afwezigheid van alle klinische symptomen en tekenen van ziekte inclusief palpabele splenomegalie
	Partiële hematologische remissie:
-	Niet voldoend aan alle criteria van complete hematologische remissie bij leukocytenaantal ≤ 20 x 10⁹/l
	Falen:
-	Leukocytenaantal > 20 x 10⁹/l of progressie naar geaccelereerde fase of blastencrisis

	Cytogenetische respons
	Tenminste 20 metafases dienen geanalyseerd te zijn door middel van conventionele cytogenetische analyse of 200 metafases/interfases door middel van FISH
-	Compleet: Ph+ chromosomen = 0%
-	Partieel: Ph+ chromosomen > 0% en < 35%
-	Minimaal: Ph+ chromosomen ≥ 35% en < 100%
-	Afwezig: Ph+ chromosomen = 100%

-	Belangrijke ("major") respons: complete of partiele cytogenetische respons

	Moleculaire respons
-	Complete respons: geen BCR-ABL mRNA detecteerbaar met behulp van real-time kwantitatieve RT-PCR met een gevoeligheid van tenminste 1: 10^4,5
-	Major respons: ≥ 1000-voudige(3 log) reductie van het bcr-abl signaal ten opzichte van het niveau bij diagnose en genormaliseerd naar dat van een gevalideerd huishoudgen (BCR, ABL of GUS).
-	Partiële respons: > 1 log afname van het BCR-ABL mRNA
-	Geen respons: < 1 log afname van het BCR-ABL mRNA

	respons-monitoring
	Cytogenetisch onderzoek
	Eenmaal per half jaar tot bereiken van complete cytogenetische respons, daarna jaarlijks.
	*Kwantitatieve RT-PCR op BCR-ABL* mRNA**
	Starten vanaf bereiken van complete cytogenetische respons, daarna elke 3 maanden.