Donor Lymfocyten Infusie (DLI)

Donor Lymfocyten Infusie (DLI)

Het primaire doel van een allogene stamcel transplantatie is een immunologische reactie van donor lymfocyten gericht tegen hematopoëtische cellen van de patiënt, inclusief de maligne cellen, te bewerkstelligen. Genetische verschillen in de vorm van single nucleotide polymorphisms (SNPs) leiden tot expressie van antigenen, zogenaamde minor histocompatibility antigens  (MiHA) in HLA-moleculen. Donor lymfocyten kunnen een immuunrespons tegen deze MiHA of tumor associated antigenen induceren. Idealiter is deze immuunrespons gericht tegen antigenen die selectief op hematopoëtische cellen tot expressie komen met als doel een selectieve graft-vs-leukemie (GvL) reactiviteit te bereiken. Omdat alloreactiviteit vaak ook gericht is tegen antigenen die op niet-hematopoietische cellen tot expressie komen bestaat ook het risico op een graft-vs-host reactie (GvHD).(1,2)

 

Het toedienen van een profylactische danwel pre-emptieve DLI (pDLI) wordt als integraal deel van de behandeling bij hoog risico ziekte (adverse risk AML volgens ELN) na transplantatie gegeven. Therapeutische DLI (tDLI) wordt toegepast bij de behandeling van een recidief. (1,2)

 

Donor lymfocyten worden met behulp van leukaferese (zonder voorbehandeling met G-CSF) uit perifeer bloed geïsoleerd. DLI’s worden niet ingevroren vanuit het transplantaat, maar (later) vers aangevraagd, waarbij in principe de eerste DLI vers wordt gegeven en het overige deel in juiste hoeveelheden wordt ingevroren.

 

 

Profylactische en pre-emptieve DLI’s

	MRD	MUD	Haplo/MMUD
1e	1 x 10e6	1 x 10e6	5 x 10e5
2e	5 x 10e6	5 x 10e6	1 x 10e6
3e	1 x 10e7	1 x 10e7	5 x 10e6

 

 

• De DLI’s in dit schema worden toegediend op zijn vroegst vanaf 4 maanden na alloSCT, alleen als er geen sprake is van GvHD èn mits de profylactische immunosuppressiva zijn gestaakt.
• De DLI’s worden in escalerende doseringen gegeven met een gemiddeld interval van 6-8 weken afhankelijk van relapse risico en GVHD risico.
• Een actuele acute of chronische GvHD en actieve (virale) infecties zijn contra-indicaties voor het geven van een DLI.
• Bij zeer hoog risico ziekte kan overwogen worden op 3 maanden een 1^e DLI van 1*10^e5 (ongeacht donor type) te geven.

 

Procedure pre-emptieve DLI

Bij AML patiënten worden pre-emptieve DLI’s toegediend in geval van MRD-positiviteit of gemengd chimerisme. 

 

• Vanaf 3 maanden post alloSCT elke 3 maanden een MRD bepaling verrichten.
• Als de MRD-meting positief is, gaat de eerste DLI gepland worden, mits er geen sprake is van GVHD en mits de profylactische immunosuppressiva zijn gestaakt.

• Als de patiënt(e) bij een positieve MRD-meting nog immunosuppressiva gebruikt, worden die eerst versneld afgebouwd.

• Houd bij de indicatiestelling van de (pre-emptieve) DLI ook rekening met de kinetiek van de MRD bepaling. Er kan ook voor een therapeutische DLI gekozen worden.

 

 

 

Therapeutische DLI’s

 

Procedure therapeutische DLI

• De DLI wordt in escalerende doseringen gegeven met een gemiddelde dosis interval van 6 weken.

• Als de patiënt(e) bij een relapse ziekte nog immunosuppressiva gebruikt, worden die versneld afgebouwd.
• Een actuele acute of chronische GvHD en actieve (virale) infecties zijn contra-indicaties voor het geven van een DLI

 

 

HLA-identieke donor:

• DLI I : 1 x 10⁷/kg CD3 positieve cellen
• DLI II: 1 x 10⁸/kg CD3 positieve cellen

Na de 2e DLI wordt MRD gestuurd gehandeld: Indien niet MRD negatief, nog maximaal twee keer 1*10e8 of tot GVHD optreedt.

 

Haplo-identieke donor:

• DLI I : 1 x 10⁶/kg CD3 positieve cellen
• DLI II: 1 x 10⁷/kg CD3 positieve cellen

Na de 2e DLI wordt MRD gestuurd gehandeld: Indien niet MRD negatief, nog maximaal twee keer 1*10^e7 of tot GVHD optreedt

 

 

Opwerken DLI:

• Chimerisme onderzoek (op indicate T-/non-T fracties): voorafgaand aan therapeutische DLI
• Respons evaluatie: vooraf en na DLI (bijv. beenmerg, moleculaire- of immunologische markers).
• Bij haplo-identieke donor in de recidief setting overwegen HLA-loss te bepalen

 

Complicaties

Het grootste risico na DLI is het optreden van GvHD. Dit risico wordt met name bepaald door donor type, DLI dosering, timing/frequentie en een voorgeschiedenis van GVHD. In een retrospectieve registry studie van de EBMT in een HLA-gematchte setting, trad in 12% acute GvHD op (graad 2-4) en in 31% chronische GvHD na profylactisch of pre-emptieve DLI. In deze serie overleed 6% aan de gevolgen van DLI geïnduceerde GVHD. (3)

 

Literatuur

 

1. Pagliuca S, Schmid C, Santoro N, Simonetta F, Battipaglia G, Guillaume T, Greco R, Onida F, Sánchez-Ortega I, Yakoub-Agha I, Kuball J, Hazenberg MD, Ruggeri A; Donor lymphocyte infusion after allogeneic haemtopoietic cell transplantation for haematological malignancies: basic considerations and best practice recommendations from the EBMT. Practice Harmonization and Guidelines Committee and the Cellular Therapy and Immunobiology Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Lancet Haematol. 2024 Jun;11(6):e448-e458

 

2. H.Frederik Falkenburg, Christoph Schmid, Hans Joachim Kolb and Jürgen Kuball. Delayed tranfer of immune cells or the art of donor lymphocyten infusion (DLI) 2.0

In: The EBMT Handbook: Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapies 8^th edition Cha (CH): Springer 2024. Chapter 59

 

3. Schmid, M.Labopin, N.Schaap et al. Long-term results and GVHD after prophylactic and preemptive donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Bone Marrow Transplant, 57 (2002), pp. 215-223