Screening en behandeling chronische of doorgemaakte hepatitis B virusinfectie

Auteurs: D. Ramsoekh, F. van Someren Gréve, K. Groen

 

Amsterdam UMC protocol screening en behandeling bij chronische / doorgemaakte hepatitis B virus infectie bij patiënten met chronisch gebruik van immuunsuppressiva, hematologische aandoeningen en stamceldonoren

 

Meer dan de helft van de infecties met Hepatitis B virus (HBV) verloopt subklinisch, en de meeste patiënten weten niet dat ze ooit geïnfecteerd zijn. Een HBV infectie kan chronisch verlopen met doorgaande virusreplicatie, of kan vanzelf klaren of succesvol behandeld worden met antivirale therapie. Na klaring persisteert HBV in het lichaam van patiënten, en kan reactiveren met weer actieve HBV replicatie als het immuunsysteem van de patiënt verzwakt is door bijvoorbeeld gebruik van immunosupressiva.

 

Een opvlamming van een actieve HBV infectie of reactivatie van een geklaarde infectie is een potentieel ernstige complicatie bij immuun verzwakkende therapieën zoals chemotherapie of immunosuppressiva. Reactivatie van HBV is gedefinieerd als het detecteerbaar worden van de HBV-DNA load, danwel een stijging van het HBV-DNA met tenminste een factor 10 en er wordt gesproken van een flare als daarbij een significante stijging van het ALAT optreedt. Een reactivatie of flare kan zeer ernstig verlopen, met leverfalen als gevolg, en identificatie van patiënten met een verhoogd risico is dus van groot belang. Daarnaast zijn ontvangers van infectieus allogeen materiaal ook at-risk voor een HBV infectie.

 

Identificatie van patiënten

Gezien de potentiële ernst van HBV reactivatie of flare van een actieve infectie, en het vaak subklinische beloop van een infectie, dient bij elke patiënt voorafgaand aan start immuunsupressieve therapie de HBV status bepaald te worden. Dit wordt gedaan d.m.nv. HBsAg, anti-HB-core en anti-HBs

 

Een positieve HBsAg test wijst op actieve HBV infectie
Aanvullend onderzoek moet ingezet worden: HBeAg en anti-HBe, IgM anti-HBcore, HBV-DNA load. In de praktijk worden deze bepalingen standaard toegevoegd door de viroloog bij elke nieuw HBV infectie (bereikbaar via tel (020 73)28871).

 

Er is sprake van chronische HBV infectie als HBsAg minstens 6 maanden aantoonbaar is. Het aantreffen van HBsAg als toevalsbevinding bij screening duidt meestal niet op een recent opgelopen, maar op een chronische HBV infectie. Wanneer een patiënt geen chronische, maar een acute recente HBV infectie heeft (IgM anti-HBcore positief) dient altijd overleg plaats te vinden met een hepatoloog.

 

Let op: een nieuw vastgestelde HBV infectie (of de eerste positieve test in Nederland van patiënten uit het buitenland) heeft een meldingsplicht, voor zowel de aanvrager als het laboratorium. De melding kan telefonsch gedaan worden bij de GGD afdeling infectieziekten in de woonplaats van de patiënt (meldlijn GGD Amsterdam: 020 555 5566).

 

Een positieve anti-HB core bij een negatief HBsAg wijst op een doorgemaakte en geklaarde HBV infectie

Aanvullend moet ingezet worden: anti-HBe. Als anti-HBs en/of anti-HBe ook positief zijn, wijst dat op doorgemaakte en geklaarde HBV infectie. Een geïsoleerd positieve anti-HBcore test wijst daar ook op, maar kan soms fout-positief zijn. Er bestaat geen confirmatietest voor de anti-HBcore test. Overigens is bij personen afkomstig uit midden- en hoog-endemische HBV gebieden een geïsoleerd positieve anti-HBcore test meestal correct positief, omdat de anti-HBs meetwaarde na een lang geleden doorgemaakte infectie kan wegzakken. Voor de zekerheid worden alle hematologische patiënten met negatieve HBsAg test en positieve anti-HBcore test beschouwd als hebbende een doorgemaakte HBV infectie. Het advies is om dan iom de viroloog nog een aanvullende PCR in te zetten.

 

Overzicht van de interpretatie van veel voorkomende HBV test profielen:

HBsAg – Anti-HBc – Anti-HBs –	HBV naïve patiënt
HBsAg – Anti-HBc + Anti-HBs +	Natuurlijke immuniteit na doorgemaakte en geklaarde infectie
HBsAg – Anti-HBc – Anti-HBs +	Status na vaccinatie
HBsAg + Anti-HBc + IgM anti-HBc + Anti-HBs –	Acute infectie
HBsAg + Anti-HBc + IgM anti-HBc – Anti-HBs –	Chronische infectie
HBsAg – Anti-HBc + Anti-HBs –	Vier mogelijke interpretaties Doorgemaakte infectie & immuun (meest voorkomend) Geen infectie of immuniteit (fout-positieve anti-HBc) Occulte chronische infectie Genezende acute infectie

Opmerking: Wanneer een patiënt aanvankelijk negatieve serologie had, maar vervolgens een serologisch profiel passend bij vaccinatie of bij doorgemaakte infectie krijgt, dan dient de passieve overdracht van antilichamen overwogen te worden, bijvoorbeeld via toediening van trombocyten of plasma.

 

Beleid – wat wanneer te doen?

Beleid bij patienten die HBsAg positief zijn:
Bij patiënten die HBsAg+ zijn moet, ongeacht de HBV-DNA load, profylactisch gestart worden met antivirale therapie.

 

Beleid bij patienten die HBsAg-negatief zijn en anti-HBc positief:
Het is het advies om alleen bij een laag (<1%) risico op re-activatie een afweging te maken tussen intensieve monitoring versus start profylactische behandeling, en is het advies om bij matig en hoog risico te starten met profylactische behandeling (zie HBV richtsnoer).
Laag risico op re-activatie: bij monotherapie thiopurines of methotrexaat (dus niet in combinatie met andere immunosuppressieve of immunomodulerende middelen). Gebruik van alle andere immunosuppressieve medicatie valt NIET onder een laag risico.

 

In de praktijk zullen de meeste patienten onder behandeling van een hematoloog dus in de categorie matig of hoog risico op reactivatie vallen, en daarmee een indicatie hebben voor profylactische behandeling.

 

Twee HBV remmers komen in aanmerking:

 

1. Tenofovir (245 mg 1dd).
   Ontwikkeling van resistentie tegen tenofovir, na aanvankelijke respons op de therapie, is nooit beschreven. Er is alleen sprake van kans op non-respons door pre-existente kruisresistentie met adefovir.
2. Entecavir (0,5 mg 1dd).
   Resistentie tegen entecavir bij naïeve patiënten ontstaat bij 1,2 % binnen 2 jaar na start van de behandeling. Resistentie ontstaat echter frequent bij patiënten die eerder resistentie tegen oudere HBV remmers (lamivudine, adefovir of telbivudine) ontwikkelden. (Bij voorbehandelde patiënten is entecavir dosering: 1 mg 1 dd).

 

Tijdens de profylactische behandeling met een HBV remmer moet de effectiviteit van de profylaxe gecontroleerd worden door bepaling van de HBV-DNA load 2 maanden na start therapie en daarna halfjaarlijks. Bij behandelindicatie dient patiënt verwezen te worden naar de hepatoloog / MDL arts.

De optimale duur van de therapie staat niet vast, als leidraad wordt het HBV richtsnoer aangehouden (link): behandelduur tot 12 maanden na het staken van immuunsuppressie of chemotherapie (of 18 maanden bij rituximab).

 

Op de website HBV richtsnoer, tot stand gekomen op initiatief van leden van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging voor Maag-Darm-Leverziekten (NVMDL), Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) en Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA), is bovenstaande terug te lezen.

Verder is het advies om alleen bij een laag (<1%) risico op re-activatie een afweging te maken tussen intensieve monitoring versus start profylactische behandeling, en is het advies om bij matig en hoog risico te starten met profylactische behandeling (zie HBV richtsnoer).

 

Beleid bij patienten die HBsAg negatief zijn, anti-HBc negatief en anti-HBs negatief
Voor deze groep patiënten geldt dat ze indien mogelijk gevaccineerd kunnen worden tegen hepatitis B, indien de tijdsspanne het toelaat. Dit is bij de gemiddelde hematologie patiënt niet haalbaar, door bijvoorbeeld acute ziekte.

 

Beleid bij donoren voor allogene stamceltransplantatie met chronisch of doorgemaakte HBV infectie (bij HBV naïeve ontvangers)

1. Donor met chronische HBV infectie (HBsAg positief)
   Een persoon met chronische HBV infectie is in principe niet geschikt als stamceldonor. Er kunnen echter redenen zijn om toch van een HBV geïnfecteerde donor gebruik te maken. De afweging hierbij dient zorgvuldig in de status van donor en patiënt vermeld te worden. Zo mogelijk dient de donor verwezen te worden naar een hepatoloog voor behandeling met een HBV remmer, minimaal 4 weken pre-donatie en bij voorkeur totdat HBV-DNA negatief is. Indien de donor ten tijde van de stamceldonatie HBV-DNA positief is, dient de patiënt antiviraal behandeld te worden maar ook bij een donor die onder antivirale therapie HBV DNA-negatief is, lijkt dit raadzaam. Vaccinatie van de patiënt is vaak niet effectief, omdat deze reeds immuungecompromitteerd is. Een patiënt met anti-HBs < 100 IE/L moet 1 dag voor de transplantatie HBV immunoglobuline toegediend krijgen (Hepbequin 500 IE). Het stamcelproduct moet zo min mogelijk plasma bevatten en HBV-DNA moet op een monster van het stamcelproduct bepaald worden. Drie, 6 en 12 maanden na de stamceltransplantatie moet de patiënt gecontroleerd worden op HBV infectie middels een HBV-DNA test; en vaker in geval van onvoldoende verklaarde stijging van transaminasen.
2. Donor met doorgemaakte HBV infectie (HBsAg-negatief, anti-HBcore positief)
   Bij een donor met een doorgemaakte HBV infectie zijn er 3 scenario’s denkbaar.
   • Geschikt als stamceldonor: anti-HBs > 100 IE/L en HBV-DNA niet aantoonbaar:
     Een persoon met doorgemaakte HBV infectie is alleen geschikt als stamceldonor als er sprake is van een anti-HBs testwaarde > 100 mIU/mL en negatief HBV-DNA. Bij donoren met anti-HBs > 100 mIU/mL en negatief HBV-DNA is de kans op HBV transmissie verwaarloosbaar klein en kan afgezien worden van profylactische medicatie dan wel monitoring. Wel is het advies om de patiënt 1 dag voor de transplantatie eenmalig HBV immunoglobuline toe te dienen (Hepbequin 500 IE).
   • Formeel ongeschikt (‘ineligible’) als stamceldonor: anti-HBs < 100 mIU/mL en negatief HBV-DNA:
     Er kunnen redenen zijn toch een donor te accepteren die niet aan de genoemde criteria voldoet. De afweging hierbij dient zorgvuldig in de status van donor en patiënt vermeld te worden.
     Het beleid is vervolgens als volgt:
     • De HBV naïeve patiënt moet 1 dag voor de transplantatie HBV immunoglobuline toegediend krijgen (Hepbequin 500 IE).
     • Het stamcelprodukt moet zo min mogelijk plasma bevatten.
     • Drie, zes en 12 maanden na de stamceltransplantatie moet de patiënt gecontroleerd worden op HBV infectie middels een HBV-DNA test; en vaker in geval van onvoldoende verklaarde stijging van transaminasen
   • Formeel ongeschikt (‘ineligible’) als stamceldonor: HBsAG-negatieve, anti-HBcore positieve donoren met aantoonbaar HBV-DNA:
     Beleid volgens paragraaf A

 

 

Versie: juli 2025