Nationale Richtlijn
Trombotische microangiopathie – MEDonline publisher (hematologienederland.nl)
Inleiding
Trombotische microangiopathieën (TMA’s) waartoe TTP behoort, karakteriseren zich door trombopenie, anemie door hemolyse en meer of minder orgaanschade.
Bij verdenking TTP is altijd SPOED geboden. Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.
Klinisch beeld:
Aan een TMA/TTP dient gedacht te worden als er sprake is van een micro-angiopathische hemolytische anemie (fragmentocyten, LD, bilirubine en aantal reticulocyten verhoogd, verlaagd haptoglobine, negatieve Directe Antiglobuline Test) met een trombocytopenie. Hierbij zijn er bij een TTP vaak neurologische klachten (CNS aangedaan in 70%), kan er sprake zijn van koorts (50%) en is er meestal sprake van een normale nierfunctie of slechts milde nierinsufficiëntie (creatinine < 170umol/L)./
Pathofysiologie
ADAMTS13 wordt ook “vWF-cleaving protease” (vWF-CP) genoemd en is een metalloprotease die bij het knippen van von Willebrand factor (vWF) betrokken is. Von Willebrand factor (vWF) speelt een belangrijke rol bij de regulering van adhesie van bloedplaatjes aan een beschadigde vaatwand. Bij dit proces spelen met name de hoogmoleculaire polymeren een belangrijke rol. In plasma van patiënten met trombotische trombocytopenische purpura (TTP) vindt onvoldoende processing van vWF multimeren plaats en is de concentratie van hoogmoleculaire vWF polymeren verhoogd. Dit wordt veroorzaakt door het ontbreken van ADAMTS13 dat de grootte van vWF polymeren in plasma reguleert.
Diagnostiek
Afname:
- afname van materiaal voor de ADAMTS13 bepaling dient zo spoedig mogelijk te gebeuren, in ieder geval voor start van plasmaferese
- Let op: er zijn orders voor activiteit en antistof: in principe hoeft de antistof bepaling alleen bij de diagnosestelling te worden afgenomen, en kan verder activiteit worden bepaald
- Specifiek voor locatie VuMC: materiaal met spoedbode naar locatie AMC
- De reguliere ADAMTS13 bepalingsfrequentie is 1 x per 2 weken. Een spoedbepaling op indicatie is mogelijk via telefonisch overleg met de dienstdoende klinisch chemicus. Zie voor spoedindicaties: Spoedindicaties ADAMTS-13 bepaling LGDO-HEM (versie 4) (iprova.nl). Overleg bij spoed altijd met de dienstdoende klinisch chemicus, zodat ook bij niet direct bepalen dit in ieder geval binnen kantooruren zo snel mogelijk gebeurd, en materiaal conform hierboven alvast naar het AMC gestuurd wordt.
- Bij een spoedindicatie tijdens kantooruren zal de uitslag binnen 2 uur na aankomst van het monster op het laboratorium bekend zijn
- Indien er “geplande cito’s” zijn, in het kader van follow-up voor beslissing staken caplacizumab, deze graag aankondigen op bij het laboratorium via hemostaselab@amsterdamumc.nl of 06-50063034.
AdamTS13 activiteit;
- Testeigenschappen: In het Amsterdam UMC wordt de activiteit bepaald middels een FRET (fluorescence resonance energy transfer) assay. Het ADAMTS13 is rechtstreeks gekalibeeerd aan de WHO standaard1. De doorloop tijd van dit assay is:
- Interpretatie: De verdenking wordt bevestigd door een ADAMTS 13 activiteit <10% van de activiteit in normaal gepoold plasma (sensitiviteit 96%, specificiteit 90-98%).
Bij volwassenen met een nieuwe diagnose is >95% toe te schrijven aan een verworven TTP en volgt altijd onderzoek naar antistoffen. Bij een bekende congenitale TTP dient het laboratorium op de hoogte gesteld te worden dit onderzoek niet in te zetten.
Antistoffen tegen ADAMTS13
- Testeigenschappen; Bij bevestiging van de diagnose volgt analyse naar de aanwezigheid van antilichamen, waar 2 methodes voor beschikbaar zijn: bepaling van IgG antilichamen middels een functioneel inhibitie assay (Bethesda methode) of directe bepaling van IgG antilichamen middels ELISA (deze laatste bepaling detecteert ook niet-neutraliserende antilichamen die ADAMTS13 klaring uit het plasma promoten en heeft een sensitiviteit van 97%).
- Aanvragen: Bij een ADAMTS13 activiteit <10% wordt standaard onderzoek naar antistoffen ingezet. Bij een ADAMTS13 activiteit van 10-20% kan er op klinische gronden toch een verdenking TTP bestaan. In dit geval dient de aanvrager contact op te nemen met de klinisch chemicus voor het inzetten.
- In het Amsterdam UMC wordt standaard een Bethesda assay uitgevoerd. De doorlooptijd van dit assay is. Indien deze assay negatief is wordt het materiaal automatisch doorgestuurd naar Sanquin voor een aanvullende ELISA
- Interpretatie: Een negatieve remmer assay sluit een verworven TTP dus niet uit, en kan soms in 2e instantie bij herhaald onderzoek of bij recidief ziekte alsnog positief uitvallen. Echter bij negatieve antistoffen moet ook de congenitale vorm van TTP worden overwogen, zeker bij eerste presentatie in de zwangerschap, en is aanvullend onderzoek middels mutatie-analyse aangewezen
Differentiaal diagnose
Indien er sprake is van een normaal ADAMTS13 is een TTP uitgesloten. In de praktijk wordt TTP in de meeste centra behandeld door de hematoloog en alle andere vormen van TMA die gepaard gaan met nierfunctiestoornissen (aHUS, STEC-HUS) door de nefroloog, waarbij goede samenwerking noodzakelijk is gezien overlap tussen klinische beelden.
Na uitsluiten van een TTP dient met name te worden overwogen of er sprake kan zijn van een atypische HUS, gezien bij deze diagnose ook plasmaferese wordt overwogen in overleg met de nefrologie (mogelijk voorkomen van irreversibele nierschade). Voor alle overige oorzaken geldt dat de onderliggende oorzaak behandeld dient te worden, danwel, dat het agens moet worden gestaakt bij verdenking op een drug induced TMA.
Behandeling van TTP
Verworven
De initiële behandeling van verworven TTP bestaat uit:
Substitutie van ADAMTS13 en verwijdering van inhiberende antistoffen middels plasmawisselingen, start met dagelijks 1.5 maal het plasmavolume (zie praktische tips);
Immuunmodulatie middels prednison; startdosis 1mg/kg
Inhibitie van trombotische micro-angiopathie middels caplacizumab.
- Dag 1:
- 10 mg IV eenmalig toedienen 0-6 uur voorafgaand aan plasmawisseling
- 10 mg SC eenmalig toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling
- Vanaf dag 2 na laatste plasmawisseling:
- 10 mg SC dagelijks toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling
Gezien acute noodsituatie met vaak snel verergerende orgaanschade dient plasmawisseling zo spoedig mogelijk gestart te worden en dient niet gewacht te worden op de uitslag van ADAMTS13 activiteit als bevestiging van de diagnose. Kwaliteitseis voor het als centrum behandelen van TTP is dat te allen tijde (dag, nacht weekend) plasmawisseling kan starten uiterlijk 4-6 uur na (verdenking op) de diagnose TTP. Daarnaast dient een TTP-behandelcentrum te allen tijde opvang en snelle start van behandeling te kunnen regelen voor een TTP-patiënt uit de verwijzende ziekenhuizen).
Indien plasmawisseling niet per direct mogelijk is, dienen 2-3 eenheden plasma toegediend te worden en dient de patiënt zo snel mogelijk overgeplaatst te worden naar een TTP-behandelcentrum met plasmaferese mogelijkheid.
Behandeling vindt plaats volgens onderstaand schema. Uitgebreide overwegingen, responscriteria en afbouw van behandeling zijn te vinden in de landelijke richtlijn.
Congenitaal
De congenitale vorm van TTP is zeer zeldzaam. Presentatie op volwassenleeftijd is echter wel mogelijk. Met name bij een eerste presentatie van TTP in de zwangerschap is waarschijnlijk een groter deel van deze TTP-gevallen toe te schrijven aan een late presentatie van een congenitale variant dan bij presentaties op volwassen leeftijd in het algemeen (24-66% versus 5%.
Bij congenitale TTP kan worden volstaan met plasma-infusies en is het gebruik van immuunsuppressie en plasmaferese niet zinvol. Gezien de mogelijkheid van negatieve antilichaamtesten bij verworven TTP moet tot het aantonen van de congenitale variant pragmatisch worden behandeld als verworven TTP.
Bij een bekende congenitale TTP met doorbraak dient altijd direct met plasma infusie behandeld te worden.
Zwangerschap
Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de grote kans op complicaties verdient het de voorkeur dergelijke zwangerschappen te laten begeleiden in gespecialiseerde centra, waarbij patiënten al verwezen dienen te worden in de preconceptionele fase voor een preconceptioneel onderzoek en advies.
Praktische tips
Zie voor praktische aspecten; Plasmaferese bij TTP